女性服下的药,竟然大多数是为男人设计的

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为世界一半生齿供应平安的用药,应该以更多的科学论据为撑持,而不是以「都一般」为由,让她们悄然承担本能够避免的不良回响。


 



文|天线

编纂|Feidi





每当我们谈及女性和灭亡时,传统意义上的「女人病」乳腺癌只能屈居第八位,卵巢癌甚至都没有进入前十。

 

而遥遥领先的第一名,其实是我们从不会以女性作为代表的——心脏病。



图源WHO


有研究人员用了长达 10 年的时间,剖析了瑞典近 20 万心脏病患者的数据,得出了一个有点惊人的结论——

 

女性患者在心脏病发生后一年的灭亡率,是男性的两倍以上。

 

造成这个伟大的灭亡率差别的,有很大一部门原因在于女性前期切实诊逆境——

 


当女性患心脏病:

困于确诊,难于用药

 

对于心脏病的判断和确诊,男性和女性或者有所分歧。

 

首先是女性心脏病症状的「非典型」。

 

同样是冠状动脉心脏病,当男性发生心梗时,好多情形是向心脏供血的三条首要动脉显现壅塞引起的,即平日所说的大血管被堵住了。症状经常被描述为胸口挤压式的痛苦、向左臂的放射性痛苦和严重的消化不良。

 

而女性发生心梗时,大部门是微血管显现问题,或者没有显现严重的动脉堵塞。症状也相对「较轻」,只是胸闷或隐痛,或是气短、亏弱、头晕等,而这又经常被冠之某种女性的神经质和无病呻吟。

 

但同样作为危及生命的病兆,男性的症状被普遍地在临床和教科书上界说为「典型症状」,女性的症状则经常被认为是「非典型症状」。

 

作为「非典型症状」,不光前期被正确识其余或者是相对对照低的,因为确诊的难题和预后的不确定性,当女性下次再显现相关症状时,很或者再次错失治疗时机。

 

其次是治疗用药的男女不同。

 

有研究表明,在最佳的生存概率下,女性的心脏病用药要显著低于男性所需的剂量。

 

欧洲心脏病学会(ESC)药理学和药物治疗工作组在 American College of Cardiology 上发布了心血管药物性别差别的立场文件:

 

个中主要的几条是如许的(滑动阅读)——


丁香园编译 ESC 的心血管药物性别差别的立场文件

 

但这只是冰山一角,女性服用药物的不良回响,远远不止于心血管药物。

 


在所有药物中,女性遭遇

不良回响是男性的 1.5 倍

 

在药物的研发过程中,确定药物剂量是非常要害的环节,合理的剂量不光要有明确的疗效,还不克带来过于严重的副感化。

 

为了照看分歧的人群和病症,研究人员会研发分歧剂型、剂量的药物,个中最常见的影响身分是岁数和体重。

 

然而好多人或者没有意识到,性别对于药物的剂量回响也会造成影响。一个可谓凶险的例证是安眠药。

 

2013 年,美国食品药品监视治理局(FDA)将安眠药安必恩对女性的介绍剂量减半,因为它在女性血液中的停留时间比男性要长。

 

在剂量减半前的 20 多年以来,估算有 10%~15% 的女性在服药 8 小时后,或者因血液中的药物水平过高,从而导致和增加交通事变(男性的比例仅为 3%),甚至,美国已申报了 700 多起与安必恩使用相关的灵活车撞车事变。

 

也就是说,按照大夫给「一样人」开出的处方子量服药后,女性很或者一向都在过度用药......这导致她们第二天更或者嗜睡、发生严重的认知障碍,即使这一成天她也需要不中止地工作、进修,甚至是开车上路。

 

安必恩并不是独一一款因女性承受更严重的副感化而调整剂量、或直接下架的药物:1997 年 1 月 1 日~2000 年 12 月之间,在 FDA 撤销核准的 10 种药物中,有 8 种是因为其对女性的副感化风险更大而被撤回。

 

图源cfp

 

除了安眠药之外,被诟病已久的,还有最常用的止痛药。

 

据《Brian》杂志的研究,能发生持续性痛感的男女背根神经节神经元之间是有差别的,但如今好多止痛药物的临床试验都是依托于雄性动物的究竟,甚至个中 79% 的研究是针对雄性啮齿动物的,这或许能够注释为什么大多数止痛药对女性的持续性止痛感化相对有限。

 

实验室研究也表明,布洛芬对男性的镇痛结果比女性更强;另一种常用的止痛药物——对乙酰氨基酚的代谢也有显著的性别差别。

 

同样的,在服用阿片类止痛药物后,女性总体上比男性显现更多的副感化(如恶心、吐逆);也有研究表明,在赐与吗啡后,女性显现的呼吸按捺也更为严重......

 

甚至,女性在围产期手术镇痛药物的使用上,也申报了更多的不良回响。

 

事实上,基因的差别性,尤其是染色体的差别以及激素排泄的差别,使得男女在药代动力学、药效回响上存在显著分歧。

 

因为女性更或者比男性面临更高的血液药物浓度和更长的药物消弭时间,在服用「尺度」药物剂量后,女性患者的药物不良回响几乎翻倍,这也增加了女性常规用药过度的或者。

 

在所有药物中,女性比男性不良回响要多出 1.5 倍,在美国 20 种最常见的治疗方案中的 668 种药物中,有近一半的药品不良回响申报存在着显着的性别差别。

 

而在所有的不良回响中,跨越 90% 的女性也履历了更为严重的症状,如恶心、头痛、抑郁、认知缺陷、癫痫、幻觉、躁郁症和心脏非常。

 

下面的图示是女性承担药物不良回响和男性承受的对比(滑动阅读):



Irving Zucker & Brian J. Prendergast 
Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women

 

 

药物研发中,被长久轻忽的女性

 

造成这个局势的,是长久以来,所有的药物实验、生物实验,以及与此相关的生化实验中,男性和雄性的受试者都占到了绝对的多数,而女性、雌性的受试则严重不足。即使是在女性发病率更高的疾病中——

 

固然女性被诊断为焦虑和抑郁的几率是男性的两倍多,但在对这些疾病的动物研究中,只有不到 45% 的研究对象是雌性动物。

 

与男性比拟,女性患中风的几率更高,预后也更差,但只有 38% 的动物中风研究是由雌性动物进行的。

 

一些甲状腺疾病在女性身上的发病率是男性的 7~10 倍,但只有 52% 的动物模型使用的是雌性动物。

 

尽管男性和女性在接收和渗出药物的体式方面存在公认的差别,但对啮齿动物的药物研究几乎只使用雄性......

 

Males still dominate animal studies
Irving Zucker and Annaliese K. Beery

 

2010 年,美国神经内排泄专家 Annaliese K. Beery 和加州大学伯克利分校的 Irving Zucker 配合在 Nature 揭橥了一篇论文,发如今 2009 年揭橥涉及的动物实验中,10 个学科中有 8 个存在雄性倾向,最显着的是神经科学,雄性与雌性的比例为 5.5:1,药理学为 5:1,生理学为 3.7:1。

 

令人担心的还有,在三份被高度引用的免疫学杂志中,有 75% 的研究并没有解说使用的动物是雄性照样雌性。

 

2001 年 GAO(美国当局问责局)对 FDA 记录的审计申报称,大约有 1/3 的研究文件未能知足按性别列出究竟数据的要求,近 40% 的研究文件没有包罗必需的生齿统计信息。

 

能够说,雷同的全人群的药物实验,几乎所有的医学根蒂研究,从啮齿类、犬类到人类,都是以雄性为主导的。

 Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women.

 

这是极其危险的。

 

女性平日具有较低的体重和器官巨细,以及较高的体内脂肪百分比,这会影响药物的接收和分派,还有特定的内源性类固醇激素的露出,外源性类固醇激素、代谢酶系统的性别-特异性表达,肾消灭率、胃排空时间、胃的 pH 值、血浆量、体重指数、平均器官血流量和体内总水分含量,以及月经周期中生理转变的影响,这所有的分歧,最终都邑以某种变量,感化于对药物的使用中。

 

加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员视察小鼠脑,肝,脂肪和肌肉组织中 23000 个基因的表达时 ,他们惊讶地发现,跨越一半的基因表达模式存在着惊人且可测量的性别差别。

 

但因为此前药物的测试人群大多甚至悉数都为男性,只有在投入市场、起头被女性服用一段时间之后,药物对女性的不良回响才能慢慢浮出水面。

 

可如许的价值,经常是致命的——

 

好比沙利度胺于 1957 年在西德投放市场,首要被用作镇静剂或催眠药。随后,在甚至无女性临床试验的情形下,就被用于治疗恶心和减轻妊妇的晨吐。然而,在上市不久之后,有 5000~7000 名婴儿出生时显现了肢体畸形,这些婴儿中只有 40% 存活了下来。

 

女性在怀孕时代平均会服用 2.6 种药物且很多妊妇患有哮喘,高血压,抑郁症或糖尿病等疾病,而在怀孕时代或者会显现的新的健康问题,或者又会加剧旧的健康问题,在整个怀孕时代的身体也会发生转变。

 

但几十年来,因为伦理、成本等各类原因,几乎没有对妊妇用药进行过研究。

 


系统性的性别私见由何而来?

 

在生物医学研究中,女性和非人类的雌性哺乳动物一向受到轻蔑。

 

这种研究的大前提是——将男性和女性视为生物学上的「等同体」,认为基于男性的究竟适用于女性。

 

作为物种的代表被研究的男性,成为了「尺度界说」,从男性身上获得的研究究竟平日被直策应用到女性身上,并被纳入「尺度」的治疗指南中,以至于任何与男性尺度分歧的器材都邑被贴上「非典型」甚至是不正常的标签,即使性别与药物副回响亲切相关。

 

莫纳什大学的学者 Kate Young 认为那些女性身体与男性分歧或基本无法和男性有对照的身体组织(以子宫为例),都邑被视为偏离或「不典型」的证据。

 

直到 20 世纪晚期,生物医学研究和医疗实践还存在着被遍及接管的「男性尺度」,以及针对这种尺度的珍爱主义。

 

同样,在人类生理学、剖解学或药理学的课程中,也充溢着对「典型的 70 公斤男性」的说起。

 

那么女性的区别是什么呢?也许就是——生殖系统纷歧样。

 

将女性与她们的生殖体等同,在医学中有着深刻的汗青根源。哲学家柏拉图(Plato)以及现代医学之父希波克拉底(Hippocrates)以及其时的希腊大夫对子宫非常入神,他们认为这是注释为什么女性在身体和心理上与男性如斯分歧的要害。

 

汗青的医学话语之外,更常见的概念是,认为生殖器官是人类最大的、独一的差别起原,因为它们分歧,所以它们神秘而可疑。

 

基于如许的私见,面临女性发生的治疗与药物,常被称为比基尼药学——只要针对性的把那些分歧的处所研究到就好,好比乳房、卵巢和阴道等。

 

直到 20 世纪初期,又增补发现了发生激素的内排泄系统。在医学上,这代表了汉子和女人之间的另一个区别,它逐渐庖代了子宫,成为所有女性疾病的首要病因。

 

是以,在好多女性主诉的妇科病中,她们经常会获得一些非常糟糕的医学建议——「娶亲就好了」「生个孩子就好了」,或许将病因非常笼统而恍惚地概括到——「内排泄杂乱」。

 

图源站酷海洛

 

此外,选择男性作为「典型」受试者,也是一笔经济账。

 

没有月经、没有产生需求、没有生殖周期的男性,不需要选择与守候任何周期,对比女性研究显得加倍「轻易」;好多研究人员认为月经周期以及激素在整个周期中的波动,会将太多变量引入了研究,是以无法研究雌性。

 

也是以,增加女性研究对象只会增加费用,在经济上必然不是一个最优选择。

 

在美国,这种对男性的偏爱,也被旨在「珍爱胎儿和女性生殖潜能」的政策、指导方针和律例所强化。

 

1977 年,FDA 推出一项指导原则,声明不许可育龄期妇女(无论她们是否有规划怀孕)列入 I 期和 II 期临床试验,这在相当长的时间内,都使生物医药研究加倍缺乏女性测试者。

 

直到 1980 年月中期,医学研究界才起头熟悉到,这些政策若何对女性的健康造成了晦气影响,若何让女性长时间地无药可用。

 

 

改变与将来

 

1985 年,美国发布了《关于女性健康问题的民众卫生办事申报》(Report of the Public Health Service Task Force on Women's Health Issues),终于熟悉到女性的健康不光涉及生殖功能,并且特定的健康状况在女性和男性中的示意或者有所分歧:

 

「对妇女健康问题的研究历来缺乏,这损害了妇女可获得的健康信息的质量以及她们获得的保健办事的质量。」

 

在此申报发布后的一年,当美国国立卫生研究院立即制订了一项政策,要求在临床研究中包罗更多女性,并要求研究人员研究药物和疾病时,需要指出药物对女性和男性分歧的影响。

 

1998年,FDA 发布了一条划定,要求药品制造商在许可证核准之前,供应按性别、岁数和种族划分的有关药物和医疗工具平安性和有效性的数据。

 

1985 年的这项申报同时督促美国国度卫生研究院(NIH)发布了一项政策,建议将妇女纳入联邦帮助的临床研究。

 

NIH 直到 2014 年才起头在临床前试验中熟悉到男性私见的问题,直到 2016 年,NIH 要求其授予的任何研究经费必需包罗雌性动物。

 

德劳因 · 伯奇在他的著作《药物简史》中提到一个关于现代药学的辛酸见笑:人们对某项论点切实定水平,与他们用于支撑这个论点的论据数量成反比。

 

轻信是轻易的,陷于脑筋惯性也是轻易的,但现代医学与现代药学的成长,就是因为那么一点点的不确定,例如不确定「儿童只是缩小版成人」,从而鞭策针对儿童用药的平安性评价。

 

我们进展,在将来对女性的药物使用和诊治里,也可以多这么一点不确定:

 

好比起头质疑女性只是有生殖系统的男性的概念,好比将女性甚至是妊妇都作为平等的生化药物实验的被试者……

 

为世界一半生齿供应平安的用药,应该以更多的科学论据为撑持,而不是以「都一般」为由,让她们悄然承担本能够避免的不良回响。

 



参考文献

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