专家论坛|曾昭冲:肝细胞癌放疗降期——从姑息走向根治

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恶性肿瘤分期的目的之一是指导按分期治疗,恶性肿瘤某一期其余治疗有其规范或指南,但治疗方案不是萧规曹随。当治疗到某一阶段再评估疗效和再分期,有或者下降到另一期别或分型,此时,必需对治疗进行适时调整,以让患者尽或者获益,甚至达到根治。


跟着原发性肝癌治疗手段增多,治疗结果提高,降期治疗获得正视,尤其是合营外科手术的降期治疗,有相当一部门患者能够从姑息走向根治。降期治疗分为新辅助治疗和转化治疗,新辅助治疗是在初始妙手术切除的根蒂上,经由非手术手段,使肿瘤进一步缩小或降期或降型,获得根治性手术切除的概率更大,根治更彻底。转化治疗是初始不克手术切除,经由积极治疗后,有或者改变为可手术切除。


本文从外放疗的角度论说分歧分期的原发性肝癌稀奇是肝细胞癌的降期治疗。降期治疗可使肝细胞癌的姑息治疗走向根治,使弗成治愈向可治愈转化,甚至带来治疗终局的飞跃。



1  不克手术切除的Ⅱ期肝细胞癌降为Ⅰ期,或Ⅰb期降为Ⅰa期,部门转化为根治性手术切除


局限在肝内但不克手术切除的肝细胞癌患者,赐与经肝动脉化疗栓塞(TACE)后连系外放疗,固然受限于全肝的放射耐受剂量,达不到完全掌握肿瘤,但放疗后肿瘤缩小,达到部门缓解,外科大夫认为能够手术时,应该尽或者赐与手术切除。笔者[1]曾报道,外放疗后,不克手术切除的肝癌患者转化为二期手术,手术切除率23%(8/35),手术标本有残存的癌细胞;接管手术的患者,较未妙手术切除者的生存期长。同期临床资料[2]显露,纯真TACE获得二期手术切除率为12.8%(19/149),TACE连系外放疗二期手术切除率为20.4%(11/54)。病例1是大肝癌转化为小肝癌,获到手术切除机会(图1)。



注:a,介入后3周复查CT,肿瘤10.6 cm×5.8 cm,跨越一半的肿瘤无碘油沉积;b、c,介入后1个月起头放疗,50 Gy/25次;d,放疗竣事后7周复查CT,肿瘤缩小到5 cm,外科大夫考虑降期手术;e,手术切除标本,可见鱼肉样残存癌组织;f, 术后50 d随访CT,切缘术后改变;g,术后1年随访MRI,未见肿瘤。迄今存活6年。

图1  不克切除的大肝癌降期背工术



2  Ⅲa期术前新辅助放疗,或部门降为Ⅱ期或Ⅰ期,转化为可手术切除或肝移植


2.1  新辅助放疗


肝细胞癌伴门静脉癌栓(Ⅲa期)患者,经由积极手术切除,只有小部门患者获得历久生存,大部门患者在短期内显现肝内复发或转移,导致灭亡。对门静脉癌栓进行纯真放疗,只是姑息手段。日本学者[3]报道,肝细胞癌归并癌栓的患者,接管术前新辅助放疗,较纯真手术的疗效好,对门静脉一级分支或骨干癌栓先赐与放疗30~36 Gy/10~12次,放疗竣事后2周内手术取栓及肝内病灶切除,术后凭据情形予介入、射频、无水酒精打针等治疗。究竟显露:手术连系外放疗的患者中位生存期为19.6个月,不手术者为9.1个月,两组生存期有显著差别(P=0.036);手术标本病理显露,83%的癌栓完全坏死(病理完全缓解)。是以,手术的首要目的是提高原发灶的掌握率和疏通门静脉。对于归并癌栓的患者,术前放疗连系外科手术切除取栓是综合治疗的有效模式。


上海东方肝胆外科病院进行一项随机前瞻多中心的临床研究[4],对照肝细胞癌伴门静脉癌栓患者的术前新辅助放疗与不放疗的生存情形,放疗组82例,赐与18 Gy/6次的新辅助外放疗;对照组82例,未行新辅助放疗。究竟显露:新辅助放疗组的1、2年生存率离别为75.2%、27.4%,对照组离别为43.1%,9.4%,两组生存率有统计学差别(P<0.001)。新辅助放疗显着提高肝细胞癌患者的术后生存期。病例2是门静脉骨干癌栓,经由新辅助放疗,癌栓从程氏Ⅲ型降为Ⅱ型,最后获到手术切除(图2)。



注:a,放疗前MRI搜检,发现门静脉骨干和右后支癌栓(箭头所示);b,放疗后3个月随访MRI,癌栓显着缩小,血供削减(箭头所示),患者获得切除机会。

图2  新辅助放疗后门静脉癌栓程氏Ⅲ型降为程氏Ⅱ型



2.2  转化治疗


韩国Yonsei大学的Kim等[5]回首性剖析了同步放化疗对肝细胞癌患者的疗效,入选264例患者,因门静脉癌栓或残肝体积不足,不克行手术治疗而接管三维适形放疗,大部门患者接管单次剂量1.8 Gy,总剂量45 Gy的放射治疗,同时在放疗的第1周、第5周静脉输注5-氟尿嘧啶(5-FU)。放疗竣事1个月后,静脉输注5-FU和顺铂,每4周1次,共3~12个周期。个中18例患者转化为可手术切除,术后病理显露,4例(22.2%)肿瘤完全坏死,7例(38.9%)肿瘤70%~99%坏死。接管手术的18例患者,中位生存期和中位无疾病进展期离别为40和24个月,4例肿瘤完全坏死的患者中位无病生存期为54.6个月。是以,不克手术切除的肝细胞癌患者,接管适形放疗后,部门患者转化为可手术切除。



2.3  移植前窗口期视察


对超出肝细胞癌移植尺度的患者,接管外放疗能够缩小病灶,稀奇是作为窗口期,筛选出生物学行为好的肝癌患者,即使超出尺度的肝细胞癌患者,也或者纳入肝移植尺度,获得肝移植机会。而生物学行为差的肿瘤,在治疗过程中,向肝外转移,从而失去肝移植机会。笔者已经运用介入治疗连系外放疗,使得10余例肝癌伴门静脉癌栓患者获得肝移植机会,最长1例已存活11年。病例3是癌栓患者接管放疗后,肝内病灶缩小,长达5个月的窗口期视察,无远处转移,从而赐与原位肝移植(图3)。雷同研究在其他国度有所报道,但均是个例[6]。如,17例肝细胞癌伴门静脉癌栓患者,接管介入治疗连系放疗,随后接管肝移植,1、3年的生存率离别是87%和60%[7]。5例门静脉癌栓接管介入和介入后放疗,降期后再接管肝移植,其1、3年生存期为100%和80%,统一时期配对的10例(1∶2成家)门静脉癌栓患者,纯真放疗,1、3年生存期仅50%和30%[8]。因为供体起原欠缺,国表里这类研究尚处于起步阶段,需要进一步试探。



注:a、b,MRI见门静脉骨干、分支癌栓,肝内漫溢性病灶;c、d, CT扫描制订放疗规划,赐与TOMO放疗50 Gy/25次,包罗右叶及其门静脉骨干;e,放疗后3周随访CT,门静脉癌栓显着缩小,然则腹水增多。于2011年9月28日接管肝移植。术后病理:肝内肿块14枚,最大位于肝右叶,5.5 cm×7.4 cm×3.5 cm,门静脉癌栓;f、g,移植术后5个月和6年随访MRI,无肝内复发,迄今存活8年。

图3  门静脉癌栓放疗后原位肝移植



3  T1或T2肝癌肝移植前的桥接放疗


对于相符肝移植适应证的肝细胞癌患者,原位肝移植是最有效的治疗手段。然则,因为肝脏供体数量有限,不少患者在较长的肝源守候中发生肿瘤进展,从而损失最佳的肝移植治疗机会。是以,在肝源守候期,延缓肿瘤进展的桥接治疗非常主要。


立体定向放疗(SBRT)能够作为肝癌患者守候肝移植前的一种桥接治疗,既不属于新辅助放疗,也不属于转化放疗。因为SBRT属于根治性治疗,T1 或T2的患者,绝大部门能够降为T0。肝移植的目的是把失代偿的肝脏更调为肝功能正常的肝脏。放疗的目的是在特定的时期(缺乏供肝)掌握肿瘤的进展。


美国Rochester大学医学中心和密西根William Beaumont病院报道了18例移植前接管SBRT的肝癌患者,中位放疗剂量为50 Gy/10次,没有严重的胃肠道不良回响和放射性肝炎发生[9]。放疗后中位守候期为6.3个月,12例患者成功接管了肝移植术,10例患者病理显露肿瘤完全坏死。术后中位随访期19.6个月,所有患者均存活[10]。是以,SBRT是肝癌患者守候肝移植前一种平安有效的跟尾治疗办法,可以在移植前掌握肿瘤,利于缓解肝源压力,已经越来越受到正视。


研究[11]报道,379例患者接管肝移植的移植前桥接治疗,个中36例接管SBRT,99例接管介入栓塞化疗,244例接管射频消融。最终有312例患者获得肝移植,SBRT组30例,介入栓塞化疗79例,射频消融203例,3组获得肝移植的概率相似。1、3、5年生存率离别为:SBRT组83%、61%和61%,介入栓塞化疗组86%、61%和56%,射频消融组86%、72%和61%,3组间无显着差别(P=0.4)。SBRT作为肝细胞癌移植前的桥接治疗,和介入栓塞、射频消融一般平安有效。对伴有腹水、凝血酶原时间耽误的肝细胞癌患者的移植前桥接治疗,比拟介入栓塞、射频消融,SBRT更有优势。病例4为肝功能为Child-Pugh C 级的小肝癌患者,在22个月的守候肝源时代,接管SBRT,最终获得肝源,成功移植(图4)。



注:a,放疗前增加CT,右后叶病灶2 cm,箭头所示,动脉期强化,中等量腹水;b,CT 和MRI融合确定靶区,制订SBRT规划,肿瘤50 Gy/5次;c~e,离别为放疗后2、5、9个月随访的MRI,肿瘤消散,放疗区域(瘤床)充血,系放疗后改变,少量腹水;f,放疗后22个月比及肝源,接管肝移植,移植后1年随访CT。

图4  肝细胞癌肝移植前的桥接放疗



还有研究[12]报道,相符米兰或旧金山肝移植尺度的肝细胞癌69例,随机分为36例介入,33例接管质子放疗,个中,介入组10例(10/36)获得肝移植机会,质子组12例(12/33)获得肝移植机会。术后病理搜检发现,介入组完全缓解率10%,质子组为25%。两组患者移植后的生存率无显著差别。是以,质子放疗和介入治疗一般,能够使肿瘤降期,博得等待时间,不影响肝移植成功率。



4  大肝癌(T2)经介入栓塞化疗降期为小肝癌(T1),再予以SBRT,达到根治性放疗


若是肝肿瘤较大,SBRT轻易带来肝伤害。经由介入栓塞化疗后,肝肿瘤显着缩小,直径一样小于5 cm,稀奇是单发肿瘤,则赐与SBRT,从而使不克根治的肝内肿瘤转化为可根治。我国香港报道[13]显露,49例患者接管介入治疗后赐与SBRT, 较98例(1∶2配对)接管纯真介入治疗的对照组,SBRT者肿瘤局控率和生存期都远有优势。病例5是局限肝内的大肝癌患者,肿瘤接近肝门不克手术,介入后肿瘤降期,调整为SBRT,获得完全缓解(图5)。


注:a,MRI显露肝门部7.5 cm病灶,动脉期显着增加,肝细胞癌的影像学示意;b,6次介入后PET-CT示肿瘤缩小,部门碘油沉积,瘤内糖代谢较高,SUV值4.7 g/ml;c,7次介入和7次FOLFOX4化疗,SBRT前,MRI示下腔静脉旁病灶1.8 cm,动脉期无强化;d,CT上勾勒的靶区制订放疗规划,SBRT肿瘤等剂量分布曲线,55.5 Gy/15次;e,SBRT后11个月,PET-CT显露肿瘤无糖代谢;f,SBRT后16个月随访MRI,与放疗前(c)对照,病灶缩小到0.9 cm,无血供;g,SBRT后4年随访MRI,病灶巨细不乱,无血供;h,整个治疗过程中的AFP转变。SBRT后,AFP降至最低点。

图5  不克手术切除大肝癌接管介入后转化为小肝癌,接管SBRT



5  总结


综上所述,肝癌放疗降期的目的是为进一步达到根治缔造前提。手术、SBRT和射频消融均是局部治疗,均能达到根治性治疗。这三者中,手术切除是最常用的手段。降期后的局部治疗,能够让患者从姑息走向根治。表1列出肝癌放疗降期的分类治理。





降期是相对的概念,分期的尺度也是相对的,根治才是目的。病例1所示,放疗前肿瘤10.6 cm,单发,属于Ⅰb期,经由放疗后,肿瘤缩小到5.0 cm,此时属于Ⅰa期,能够瓜熟蒂落地认为降期。然则,若是此时的肿瘤5.1 cm,是否为降期?其实,此时5.0 cm和5.1 cm没有素质上的不同,放疗的目的就是缩小肿瘤,达到根治性手术切除。病例2归并门静脉癌栓,经由放疗后,癌栓固然缩小了,但仍然存在,再分期仍然属于Ⅲa期,然则以程氏癌栓分型[14],已经从Ⅲ型降到Ⅱ型。病例3和4都是移植前的桥接放疗,然则放疗目的各不沟通。病例3放疗目的不是降期,而是作为窗口期,视察是否显现远处转移,甄别恶性肿瘤的生物学行为;病例4则无需降期也能够手术,只是守候供肝,与时间竞走。降期后即使不克外科治疗才能根治,若是大肝癌转化为小肝癌,SBRT或射频消融,部门患者也或者达到根治。病例5就是降期后用SBRT获得根治。


最惹人饮茶争议的问题是,能不克手术,均由肝胆外科医师决意。一样是Ⅰ期肝细胞癌,只要没有手术禁忌证,手艺上可行,都能够手术;Ⅱ期则取决于外科大夫;有些外科大夫甚至Ⅲa(癌栓)都能够直接办术。如今缺乏手术切除适应证的统一尺度,分歧级其余肝胆外科把握手术的原则分歧,国表里肝癌手术适应证也存在很大差别,对降期后的手术治疗存在争议属于正常的学术商议。固然肝癌放疗降期治疗的病例数较少,但相关研究报道逐渐增多,循证级别逐渐提高。进展本文供应的临床研究数据和临床病例能抛砖引玉,对于肝细胞癌这一难治疾病,在临床实践中借鉴索求。


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引证本文:曾昭冲, 孙开国, 郎锦义. 肝细胞癌放疗降期——从姑息走向根治[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(2): 258-262.

本文编纂:王莹
公家号编纂:邢翔宇
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