寻因问果 | EGFR突变型NSCLC为何使用PD1/PD-L1抑制剂无效?

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肺癌是全世界局限内癌症灭亡的首要原因之一,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的85%,大部门患者发现时已是晚期,晚期肺癌的5年OS极低,表皮生长因子受体(EGFR)突变是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因之一,EGFR突变是亚洲肺癌患者最主要分子亚型,约占肺腺癌的40%-50%,跟着靶向治疗的成长及其优胜的疗效,EGFR-TKIs已成为EGFR突变型NSCLC的首选治疗方案,但无论何种EGFR-TKIs,最终都邑弗成避免的发生耐药,今朝战胜EGFR-TKIs耐药手段仍有限,亟需新的更有效的治疗方式。陪伴免疫治疗的快速成长,感化于PD-1/PD-L1免疫检核按捺剂逐渐成为晚期NSCLC新的尺度治疗。2015年,已用于晚期恶性黑色素瘤治疗的PD-1按捺剂Nivolumab及Pembrolizumab先后被美国FDA核准用于治疗NSCLC患者。

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但Keynote001研究显露,帕博利珠单抗治疗PD-L1表达≥50%NSCLC中,EGFR野生型NSCLC患者的ORR为40%,中位OS为15.7个月,但在突变型患者中,ORR仅为20%,中位OS仅为6.5个月,提醒EGFR突变型NSCLC使用PD-1按捺剂的疗效显着劣于EGFR野生型患者,是以今朝NCCN指南并不介绍EGFR突变NSCLC患者接管免疫治疗。 (本文来自www.777n.com)


那么EGFR突变型患者使用PD1/PD-L1按捺剂治疗NSCLC疗效欠安的原因是什么?



作者:因果

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EGFR突变与PD-L1表达


PD-L1在多种细胞外观表达,高表达PD-L1的肿瘤细胞预示其免疫逃逸能力强,使用PD-L1按捺剂的疗效或者更佳,是以PD-L1是今朝NSCLC免疫治疗最主要的疗效展望指标之一。


今朝,研究发现EGFR突变型NSCLC患者PD-L1卵白表达波动局限较大,阳性率在11%-73%不等。有研究显露,与EGFR野生型对照,EGFR突变NSCLC患者的PD-L1表达水平旦显增加,但尚有调集剖析显露,EGFR突变导致PD-L1表达显着下降,TCGA数据剖析EGFR突变和PD-L1表达为反向关系。是以,今朝EGFR突变NSCLC患者的PD-L1表达水平增高、照样降低,分歧研究究竟纷歧致,甚至彼此矛盾。而PD-L1表达水平纷歧致的原因或者与人群和抗体选择、免疫组化手艺、EGFR-TKIs治疗影响及分歧耐药机制有关。


连系现有研究,EGFR突变型NSCLC患者PD-L1卵白表达有以下特点:


①EGFR突变型NSCLC患者很少归并PD-L1强阳性表达,PD-L1表达≥50%发生率为0.5%-9.9%。


②PD-L1表达与EGFR突变类型无关,19外显子缺失和L858R点突变在PD-L1表达上无显着差别。


③分歧耐药机制PD-L1表达水平分歧,T790M耐药突变PD-L1表达水平下降,T790M突变阴性和阳性对照,在PD-L表达≥1%比例上雷同,但PD-L表达≥10%和≥50%比例显着增加。


④PD-L1还不克作为免疫治疗EGFR突变NSCLC疗效的展望标记物,连系Keynote001研究及多项临床试验,究竟提醒即使PD-L1高表达,免疫治疗疗效也不睬想。


EGFR突变与TMB表达


肿瘤突变负荷(TMB)被界说为每百万碱基中被检测出的,体细胞基因编码错误、碱基替代、基因插入或缺失错误的总数。就展望癌症免疫治疗的疗效而言,肿瘤突变负荷(TMB)是一个具有精巧前景的全新生物标记物,陪伴TMB增加,,肿瘤免疫原性增加。有研究报道EGFR突变肺癌TMB值较低,个中位TMB值较野生型显着下降。


连系现有研究,EGFR突变型NSCLC患者TMB具有以下特点:


①各EGFR突变亚型的TMB值或者分歧:研究发现L858R点突变较19外显子缺失TMB显着增加,4.72Mu/Mb VS 3.17Mu/Mb(P=0.003),但今朝暂无EGFR罕有突变TMB的文献报道。


②EGFR TKIs治疗导致TMB转变:EGFR-TKIs耐药后与治疗前比拟,TMB显着升高,3.42Mu/Mb VS 6.56Mu/Mb(P=0.008),EGFR-TKIs耐药后TMB增加为后线免疫治疗供应理论依据,然则,耐药后TMB增加是否伴有免疫原性增加仍有待进一步研究。


③低TMB与T790M耐药相关:研究显露治疗前低TMB或者与继发性T790M耐药突变相关,低TMB患者耐药后更轻易显现T790M突变。


④TMB展望EGFR-TKIs疗效:研究显露EGFR-TKIs治疗无效患者TMB显着增加,低TMB和高TMB两组中位至EGFR-TKIs治疗休止时间离别为17个月和10个月(P=0.006)。


⑤TMB是EGFR突变肺癌预后身分:与高TMB比拟,低TMB患者的生存时间较高TMB者长,中位OS离别为41个月和29个月(HR=0.52,P=0.03)。


EGFR突变与PD-1/PD-L1按捺剂疗效关系


ICIs单药一线治疗


免疫搜检点按捺剂(ICIs)Pembrolizumab单药核准用于PD-L1表达≥50%晚期NSCLC,结合化疗核准用于晚期非鳞和鳞状NSCLC。然而,免疫一线治疗的要害III期研究中多将EGFR突变患者清扫在外,免疫单药用于未经EGFR-TKIs治疗EGFR突变肺癌的数据十分有限。


Pembrolizumab一线治疗EGFR突变PD-L1表达≥1%晚期NSCLC单中心II期研究,因未达到首要研究终点而提前完结入组。是以今朝并无有关于ICIs单药一线治疗EGFR突变型NSCLC的证据。


ICIs单药二线治疗


PD-1/PD-L1按捺剂,如Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab是晚期NSCLC尺度二线治疗,相关III期临床研究纳入EGFR-TKIs治疗进展EGFR突变患者。


Checkmate057研究亚组剖析,纳武利尤单抗治疗82例EGFR突变患者未带来PFS和OS显著改善。


在Keynote010和OAK研究中视察到雷同究竟,尽管总体人群免疫治疗较二线多西他赛OS显着耽误,然则,EGFR突变亚组剖析,OS均无获益。回首性数据显露,免疫治疗EGFR突变或ALK融合与阴性患者比拟,ORR显着下降,3.6%vs23.3%(P=0.053)。


尚有一项纳入Checkmate057、Keynote010和POPLAR三项研究的meta剖析显露,免疫治疗显著耽误ITT人群和EGFR野生型患者的OS,然则,EGFR突变患者OS无显着耽误(HR=1.05,95%CI:0.70-1.55,P=0.81),提醒免疫治疗EGFR野生型生存获益显着,而EGFR突变患者无生存获益。


ICIs单药三线及以上治疗


一代或三代EGFR-TKIs治疗失败后可供选择有效治疗手段有限,且肿瘤细胞对EGFR通路依靠性下降,为免疫治疗供应了机会。


II期ATLANTIC研究凭据EGFR、ALK基因状况和PD-L1表达分为三组,赐与PD-L1按捺剂Durvalumab三线及后线治疗。究竟发如今PD-L1表达≥25%、且EGFR突变亚组的ORR为12.2%;而PD-L1表达<25%、且EGFR突变亚组的ORR仅为4%,提醒PD-L1的表达越高,其疗效或者更佳。


凭据该研究究竟,PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者,免疫治疗可作为三线及后线治疗选择之一。


ICIs结合EGFR-TKI治疗


尽管EGFR-TKIs和免疫治疗在体外或动物模型中具有按捺肿瘤生长和提高存活率的潜力,但在EGFR突变的患者中,PD-1/PD-L1按捺剂结合EGFR-TKIs的研究非常少。


对CheckMate057、KENOTE-010和POPLAR三项临床试验进行调集剖析,发现EGFR突变患者与多西他赛治疗组比拟没有从PD-1/PD-L1按捺剂治疗中获益。



从上述研究中能够看出,EGFR突变型NSCLC患者使用PD-1/PD-L1按捺剂结合EGFR TKIs治疗的疗效并不睬想,但二者结合治疗的毒性回响显着增加,EGFR TKIs结合免疫治疗显现较高的不良回响,限制了它们在临床中的使用。


但免疫治疗与EGFR-TKIs是结合、序贯照样间插,需进一步索求。


ICIs+化疗+贝伐珠单抗治疗


IMpower150是一项评估Atezolizumab+TP方案化疗(卡铂+紫杉醇)结合或不结合贝伐珠单抗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和平安性的多中心,开放性,随机,对照III期临床研究,该研究共入组了1202例患者,随机(1:1:1)分派至:


分组

治疗

维持治疗

A组,

n=402

atezolizumab+卡铂+紫杉醇

atezolizumab

B组,

n=400

atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇

atezolizumab+贝伐珠单抗

C组(对照组),n=400

贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇

贝伐珠单抗


该研究凭据驱动基因的表达分为野生型(ITT-WT型,87%)和EGFR/ALK阳性型(13%)。ITT-WT型患者又进一步凭据免疫相关基因表达谱分为Teff-high WT组和Teff-low WT组。


研究究竟提醒在ITT-WT患者中,亚组剖析显露,比拟对照组,各亚组患者均从Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗中获益。此外,生物标记物的索求性剖析也显露,无论是ITT人群,EGFR/ALK阳性患者照样ITT-WT患者,B组的PFS均显露优于C组。


所有EGFR阳性患者中,ABCP组 vs BCP组OS的HR为0.61(95%CI:0.29~1.28)。在敏感EGFR突变患者亚组中,ABCP(未达到)与BCP(17.5个月)比拟,OS显着改善。


EGFR阳性患者中,ABCP组与BCP组比拟患者的中位PFS离别为10.2个月和6.9个月,在敏感EGFR突变患者中,ABCP组比拟于BCP相显着改善PFS。


ABCP组和BCP组离别有71%和42%的EGFR阳性患者达到客观缓解,中位缓解持续时间离别为11.1个月和4.7个月。ABCP治疗的EGFR敏感突变患者中,81%的患者获得客观缓解,中位缓解持续时间为11.1个月。


ACP组与BCP组EGFR阳性患者的中位OS离别为21.4个月和18.7个月,PFS离别为6.9个月和6.9个月。ACP治疗的45例EGFR阳性患者中有16例(36%)达到了客观缓解,中位缓解持续时间为5.6个月。


提醒ABCP方案或者是EGFR-TKI治疗进展的敏感EGFR突变患者中潜在方式,但仍需要进一步索求。


总结


总体来说,凭据今朝临床研究,EGFR-TKIs结合PD-1/PD-L1按捺剂不具有协同杀伤肿瘤细胞的感化。


TMB、上皮间质转化、转化生长因子β均影响肿瘤的免疫原性,此外,PD-L1零丁表达并不克正确展望PD-1/PD-L1按捺剂治疗NSCLC患者的预后。外显子组测序剖析显露,EGFR突变的NSCLC患者突变负荷较低,这或者与免疫治疗RR较低有关。此外,只有小部门EGFR突变和ALK重排的患者同时具有PD-L1表达阳性和高水平的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞,提醒缺乏炎症微情况或者限制PD-1/PD-L1按捺剂的疗效。PD-L1可由致癌旌旗诱导,也能够经由IFN-γ以转录激活因子-1(STAT-1)和NF-κB依靠的体式上调。


总体而言,EGFR突变NSCLC介导的免疫逃逸似乎首要经由上调PD-L1表达而发生。是以,EGFR-TKIs和PD-1单克隆抗体在靶向这种机制时或者具有相似但不协同的感化。


参考文献

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